Huntingtine

la huntingtine est une protéine principale au fonctionnement normal du corps humain. Le gène de la protéine est retrouvé sur le chromosome 4 en position 4p16.3. Aucune similarité avec une autre séquence de protéine n'a été trouvée. Elle contient généralement 3144 acides aminés et a un poids d'environ 350 kDa. Ces données fluctuent énormément et dépendent principalement du nombre de glutamines que la protéine contient. Le nombre de glutamines peut fluctuer de 6 à 34 pour une protéine reconnue sauvage et de 6 à 40 pour une protéine qui aura toujours des fonctions normales. Si le nombre de glutamines dépasse 40, il y aura immanquablement présence d'anomalie au niveau des fonctions de la protéine et développement de la maladie de Huntington. En effet, huntingtine est la principale protéine impliquée dans la chorée de Huntington, couramment nommée maladie de Huntington. C'est une affection génétique à transmission dominante. Huntington est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte de neurones du striatum et affectant les fonctions motrices et cognitives de la personne atteinte. La mort survient en moyenne 15 à 20 après les premiers symptômes de la maladie. Quoiqu'on puisse l'observer dans les noyaux, la huntingtine est surtout cytoplasmique, associée à des structures vésiculaires ainsi qu'aux microtubules. En réalité, elle est associée à différentes protéines pouvant jouer un rôle dans le transport intracellulaire.

Fonctions

Quoiqu'on ne connaisse pas encore sa fonction exacte, huntingtine semble avoir un rôle spécifique dans les cellules nerveuses. De plus, huntingtine interagie avec plusieurs protéines incluant, des protéines nucléaires, de transcription et de signalisation. Deux de ces protéines sont les «huntingtin-associated protein 1» (HAP-1) et les «huntingtin-interactor protein (HIP-1). C'est essentiellement l'étude de la maladie qui a permis aux chercheurs d'identifier certaines fonctions de la protéine. Une des principales fonctions observées est sa propriété antiapoptotique. Les travaux de L. R. Gauthier et al. ^[1] décrivent pour la première fois une fonction pour la huntingtine dans le transport de vésicules contenant un facteur neurotrophique, le «brain-derived neurotrophic factor» (BDNF). Le BDNF est un facteur essentiel à la survie de cellules nerveuses. Pour transporter la vésicule contenant le BDNF, huntingtine interagit avec la protéine HAP-1 qui elle est associée au complexe dynéine-dynactine. Ce complexe est responsable du transport de vésicule le long des microtubules de la cellule. Les chercheurs ont démontré que huntingtine augmente la vitesse de transport de la vésicule et diminué la mort par apoptose des neurones. Les recherches de Tie-Shan Tang et al. ont montré que l'association du récepteur inositol (1, 4, 5) -triphosphate, un canal à calcium intracellulaire, avec la protéine HAP-1 et la protéine huntingtine joue un rôle important dans la signalisation neuronale par le calcium. ^[2] Huntingtine aurait aussi un effet sur la caspase-3, protéase de la cascade des caspases. Huntingtine se fixe à la caspase-3 activé et entraîne sont inhibition par conséquent l'inhibition de l'apoptose. De plus, la fonction antiapoptotique de la protéine peut venir de la séquestration de la HIP-1. Cette protéine mène à l'apoptose grâce à son domaine inducteur de mort. Certaines recherches ont aussi démontré que huntingtine est une protéine régulatrice de fer dans les noyaux et les organelles qui entour le noyau. ^[3]

Huntingtine anormal

Une anomalie de la protéine huntingtine est la principale cause de la maladie de Huntington. C'est une répétition du trinucléotide CAG au niveau du gène qui génèra la forme mutée de la protéine. On appellera par conséquent cette protéine la huntingtin polyglutamique ou polyQ. Théoriquement, huntingtine possède entre 6 et 34 glutamines. La protéine modifiée peut contenir de 35 à 155 glutamines. Ceux-ci étant des molécules polaires, elles vont causer l'agrégation de la protéine en créant des ponts hydrogènes. Cette agrégation va entraver les fonctions normales de la protéine. En situation pathologique, l'association huntingtine/HAP-1/dynactine est altérée ce qui provoquera un détachement de la dynéine aux microtubules, par conséquent une mauvaise conduction des vésicules contenant le BDNF. C'est ce qui va causer la grande vulnérabilité des neurones. Un autre des effets néfastes de la huntingtine polyQ dans l'organisme, est le clivage protéolytique de la protéine, conduisant à la production de fragments aminoterminaux qui sont transportés dans le noyau et qui forment des agrégats induisant la mort neuronale. Chez les personnes atteintes de la maladie, la huntingtine normale est aussi clivée. De plus, la huntingtine mutée, pourrait avoir des effets sur le niveau d'expression de certains gènes, incluant des gènes de récepteurs à des neurotransmetteurs et des protéines de signalisation intracellulaire. Ainsi, les protéines mutées ne reçoivent plus de messages de survie et meurent. Plus l'expansion glutamique est grande plus la maladie est précoce. Les protéines HAP-1 et HIP-1 sont retrouvées uniquement dans le cerveau. C'est ce qui pourrait expliquer que la maladie affecte uniquement les cellules nerveuses même si huntingtine est présente dans l'ensemble des cellules du corps.

Histoire

Huntingtine a été découverte en mars 1993, quoique le gène ait été situé en novembre 1983. On a pu identifier la protéine grâce à l'étude de la maladie.

Voir aussi

Sources

1. Elena Cattaneo, Dorotea Rigamonti, Donato Goffredo et al. Loss of normal huntingtin function : new developments in Huntington'sdisease research. 2001.
2. H. Rangone, S. Humbert, F. Saudou. Huntington's disease : how dœs huntingtin, an anti-apoptotic protein, become toxic? 2003.
3. Nancy S. Wexler. Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington's disease age of onset. 2003.
4. Basic Neurobiology of Huntington's disease. http ://www. stanford. edu/group/hopes/causes/neuro/d5. html.
5. Signalisation intracellulaire et mort neuronale. http ://www. curie. fr/recherche/themes/detail_equipe. cfm/lang/_fr/id_equipe/73. htm.

Notes et références

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