Prion

Un prion est un type d'agent pathogène de nature protéique qui au contraire des agents infectieux conventionnels tels que les virus, les bactéries ou en toujours les parasites, est exempt d'acide nucléique comme support de l'information infectieuse.



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Prion - Protéine - Neurophysiologie

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Définitions :

  • Protéine infectieuse qui par sa conformation spécifique forme des agrégations formant des dépôts dans le cerveau humain ou animal et ... (source : fr.wiktionary)
  • Neurologie - N. m. * prion : anagramme de "Proteinaceous infectious particle". Ce terme a été découvert par Stanley PRUSINER en 1982... (source : georges.dolisi.free)
Topologie de la PrPC

Un prion est un type d'agent pathogène de nature protéique (comprenant une protéine ayant adopté une conformation ou un repliement anormal) qui au contraire des agents infectieux conventionnels tels que les virus, les bactéries ou en toujours les parasites, est exempt d'acide nucléique (ADN et ARN) comme support de l'information infectieuse. Ce terme fut introduit pour la première fois en 1982 par Stanley Prusiner et correspond à l'acronyme de PROteicaneous INfectious particles (particules protéiques infectieuses).

On peut distinguer les prions de mammifères qui infectent l'homme et différentes espèces animales, des prions retrouvés chez les champignons comme par exemple chez Saccharomyces cerevisiæ (levure de boulanger). Les prions de mammifères sont les agents causals responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) ou maladies à prion. Parmi les EST les plus connues, on peut citer chez l'homme, les différentes formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, l'insomnie fatale familiale (IFF), le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGSS), le Kuru et chez l'animal, la tremblante du mouton et de la chèvre, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), l'encéphalopathie spongiforme féline, l'encéphalopathie spongiforme du vison et le dépérissement chronique du cervidé (CWD pour Chronic Wasting Disease). La totalité de ces maladies se définit par une dégénérescence du dispositif nerveux central (cerveau et mœlle épinière) liée à la propagation ou multiplication des prions chez l'hôte infecté. D'un point de vue anatomo-pathologique, on observe ainsi au niveau de l'encéphale la formation de vacuoles (donnant un aspect spongieux au cerveau, d'ou le nom de spongiforme dans EST), une mort des neurones, une gliose (multiplication des astrocytes et de la microglie) et l'accumulation d'une protéine de l'hôte, la PrPC, sous une conformation anormale (ou mal repliée) alors dénommée PrPSc.

Historique

Protéines normales et pathologiques

Le prion ou protéine Prp-sc est une forme spéciale de la protéine Prp-c qui est présente à l'état naturel et est impliquée dans le fonctionnement normal de la cellule. Les fonctions de Prp-c ne sont pas encore connues exactement mais on les soupçonne principales. En effet, la protéine Prp-c était présente avant la spéciation des mammifères, ce qui veut dire que l'ensemble des mammifères (et par conséquent l'homme) sont susceptibles de développer des maladies à prions. La protéine Prp-c est impliquée dans le développement du dispositif nerveux chez l'embryon. Chez l'adulte, elle est exprimée principalement dans le cerveau et la mœlle épinière (neurones et glie). Elle est impliquée dans les processus de différenciation et d'adhésion des cellules. Elle aurait aussi un rôle protecteur antioxydant et vis-à-vis de la mort cellulaire programmée (apoptose). Cette protéine aurait aussi un rôle dans le repliement d'autres protéines.

Selon l'équipe du Dr Scott (décembre 2006), la protéine normale, étudiée chez le rat, présente des accumulations spécifiques au sein des cellules du pancréas spécialisées dans la production d'insuline, et les rats prédisposés au diabète présentent 3 fois plus de cellules productrices d'insuline avec des amas de protéines Prp-c. Le taux de Prp-c dans le pancréas d'un rat normal change fortement dans les un à trois jours suivant l'administration de concentrations élevées de sucre via le sang. La protéine Prp-c pourrait être impliquée dans le diabète de type 1 ou juvénile, maladies caractérisées par une attaque par le dispositif immunitaire des cellules produisant l'insuline (dans le pancréas) [2].

Le prion est une protéine Prp-c repliée différemment, noté Prp-sc. La Prp-sc résulte d'une modification de la structure tridimensionnelle de Prp-c. Elle provoque les maladies à prions (maladie de la vache folle, ou encéphalopathie spongiforme bovine, maladie de Creutzfeldt-Jakob, tremblante du mouton, Chronical Wasting Disease ou maladie du dépérissement chronique des cervidés). Lors de l'infection, l'agent prion, agent pathogène responsable de l'infection, pénètre le neurone, où pour des raisons et par un mécanisme toujours mal compris il se multiplie, en dépliant/repliant les protéines Prp-c en protéines Prp-sc, forme qui n'est plus dégradée par protéolyse et qui, par accumulation dans la cellule, finit par le tuer et former des plaques de dépots dans le cerveau.

Dans toutes ces maladies, aucun acide nucléique (ADN/ARN) n'a pu être particulièrement associé à l'infectiosité, comme a pu l'être la protéine Prp-sc. On parle d'agent transmissible non conventionnel (ATNC).

Les maladies à prions sont transmissibles d'un individu à l'autre et dans une certaine mesure d'une espèce à l'autre.

Maladies

Troubles dus à sa présence

Les «trous» microscopiques sont caractéristiques des tissus infectés de prions, leur donnant une consistance spongieuse.

Les maladies à prions provoquent une dégénérescence du dispositif nerveux central qui est toujours fatale.

En mars 1996, est apparue une forme clinique chez le sujet jeune (< 30ans), appelé nouveau variant de la maladie de Creutzfeld-Jakob, dont le lien avec l'ESB a été prouvé ensuite. La transmission serait due certainement à l'ingestion de viande bovine contaminée par l'ESB. Le prion est aussi la cause d'autres maladies humaines : le kuru actuellement disparu (touchant une tribu de Papous de Nouvelle-Guinée qui a été la 1re encéphalopathie spongiforme humaine dont la transmissibilité au singe a été démontrée), la maladie de Gertsmann-Sträussler-Scheinker et l'insomnie fatale familiale.

Il existe d'autres maladies neurologiques comportant des accumulations de protéines anormales, telles la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. La responsabilité d'un prion n'a cependant pas été démontrée dans ces cas, quoiqu'il puisse cœxister.

Troubles dus à l'absence de Prp-c

Les données disponibles proviennent d'expérimentation de transgenèse sur des souris/hamsters à qui on a retiré le gène de la protéine Prp-c et qui par conséquent ne possèdent plus cette protéine, ou dont on peut stopper à volonté la production de protéine Prp-c. Ces travaux permettent d'élucider progressivement les fonctions de la protéine. Certaines souris dépourvues de protéine par knock-out du gène prnp codant cette protéine, sont viables et fertiles, sans phénotype apparent. D'autres développent une mort neuronale massive au niveau du cervelet. Cette mort est due à une autre protéine, paralogue à la protéine saine Prp-c, nommée Doppel (Dpl).

Ce sont plus des modèles expérimentaux que de véritables prions dans la mesure où il manque dans ces cas la notion d'«infection». Les «Prp-c» de levure ne forment pas des protéines prion comme chez les animaux, mais sont en réalité des protéines (fréquemment de choc thermique) qui en miment le comportement : dans certaines conditions de stress, elles changent de conformation et s'accumulent, perturbant le fonctionnement cellulaire de la levure.

Mécanismes

Lorsque la machinerie et les composants nécessaires (ARN-polymérase, ribosome, etc. ) sont présents, il est envisageable de fabriquer des protéines à partir de l'ADN conformément au programme qu'il contient. Cependant, à composition semblable, une protéine peut posséder plus d'une façon de se replier, soit des conformations différentes.

On a constaté que la protéine prion anormale facilite un type de repliement anormal. Or de la bonne ou de la mauvaise façon dont est repliée une protéine dépend sa fonctionnalité.

Le plus puissant ordinateur du monde (en 2004), Blue gene, a été commandé par le Lawrence Livermore Laboratory pour étudier de façon systématique, par simulation, les repliements de protéines en présence et en l'absence de prions.

La levure de bière pourrait être un modèle expérimental intéressant : certaines de ses protéines ont des propriétés de «contagion de forme» qui évoquent celles des prions, même si l'assimilation à ces dernières est discutée.

Détection

Le diagnostic de la maladie est fait de manière courante chez l'animal mort, sur des prélèvements de tissus neurologiques, dans lesquels la concentration en protéine prion anormale est principale chez l'individu malade. Les tests se basent sur l'analyse des résidus de la protéine après digestion à la protéase et aussi sur la détection de la protéine prion anormale avec anticorps spécifiques. Deux méthodes sont utilisées pour localiser la protéine dans les tissus : le western-blot qui permet l'analyse de la taille des résidus après digestion protéolytique et l'immuno-histo-chimie (ou immunohistochimie) qui met en évidence le complexe anti-corps spécifique/ protéine prion anormale.

En gagnant en sensibilité (détection d'un faible nombre de particules), on espère pouvoir faire, dans l'avenir, un diagnostic par une simple prise de sang sur un sujet vivant.

On peut aussi rechercher le prion dans d'autres organes, surtout dans les muscles.

Traitements

Il n'existe aucun traitement à l'heure actuelle.

Préventif

Il repose sur :

Un vaccin est complexe à trouver du fait de la présence de la protéine normale dans l'organisme. Des chercheurs helvétiques ont par conséquent modifié les gènes des souris pour que leurs lymphocytes B produisent des anticorps qui sauront différencier un Prp-sc d'un Prp-c normal. Néanmoins, il n'existe à ce jour pas de vaccin, ni de sérum ayant démontré une efficacité.

Curatif

Plusieurs molécules ont été testées et semblent avoir montré un ralentissement de la progression de la maladie[Laquelle ?]. Parmi elles on peut citer la quinacrine, un anti-paludéen, et le polysulfate de Pentosan.

Les principaux obstacles à un traitement efficace est qu'il s'agit de maladies de l'encéphale, scindé de la circulation sanguine par une barrière hémato-encéphalique empêchant le passage de la majorité des molécules et que le dispositif immunitaire ne reconnaît pas ce type d'agents infectieux.

Éradication

Le prion est une protéine solide, détruite principalement par les hautes températures (autoclave à 134°C pendant 18 min[3]). Il existe aussi des méthodes chimiques telles que l'eau de Javel fraîchement diluée à 6° chlorométrique et la soude utilisées à température ambiante pendant 1 heure. Ne possédant pas de métabolisme, il n'est guère vulnérable aux irradiations utilisées généralement dans un but de stérilisation. Cependant, aucune de ces méthodes n'offre une garantie absolue ; l'efficacité maximale est obtenue en associant un traitement chimique au traitement thermique. Les déchets inactivés par ces méthodes doivent ensuite être incinérés dans un centre agréé.

En 2004, l'Institut de génétique humaine (IGH), à Montpellier, a déposé un brevet pour leur découverte de la dégradation par l'action combinée du cuivre et d'un agent oxydant comme l'eau oxygénée [4].

Divers

La recherche sur le prion a fait l'objet de deux prix Nobel de médecine :

Bibliographie

Corinne Ida Lasmézas, Qu'est-ce qu'un prion ?, Le Pommier, collection : Les Petites Pommes du Savoir n°65, (ISBN 2746502232)

Notes et références

Voir aussi

Liens externes

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